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（来源：抗体圈）
摘要：提到抗癌药，大家可能听过 “精准导弹”——抗体药物偶联物（ADCs），它能带着毒性药物精准打击肿瘤，比化疗副作用小。但实际应用中，ADC 总有几个 “小烦恼”：肿瘤细胞 “吃” 药不积极（内化作用差）、偶尔打错目标伤正常细胞（脱靶毒性）、用着用着就耐药了。而今天要聊的双特异性抗体药物偶联物（BsADCs），就是把 ADC 和 “双靶点高手”——双特异性抗体（BsAbs）结合，试图解决这些难题，实现 “1+1>2” 的抗癌效果。目前已有 10 款 BsADCs 进入临床试验，虽然还没完全达到预期，但已经给难治性癌症（比如 HER2 阳性乳腺癌、EGFR 突变肺癌）带来了新希望。这篇文章就用大白话跟大家聊聊 BsADCs 是什么、怎么设计的、临床进展如何，以及未来还要跨过哪些坎。
一、先搞懂：什么是 BsADCs？为啥要造它？
展开剩余90%咱们先从 ADC 说起：ADC 就像 “导弹 + 弹头”，抗体是 “导弹”（精准找到肿瘤），连接子是 “引线”，细胞毒性载荷是 “弹头”（杀肿瘤细胞）。过去十年，ADC 发展很快，比如治疗 HER2 阳性乳腺癌的 T-DM1、DS-8201，已经帮很多患者延长了生存期。
但 ADC 的 “短板” 也很明显：
只盯一个抗原，打不透肿瘤异质性：固体肿瘤（比如肺癌、胃癌）里的细胞不是 “千人一面”，有的高表达靶点，有的低表达，ADC 只认一种抗原，很容易漏杀；
耐药性来得快：肿瘤细胞会 “耍小聪明”—— 要么让靶点变少（抗原下调），要么让靶点突变（ epitope mutation），甚至激活其他信号通路绕开 ADC 的攻击；
脱靶毒性难避免：有些正常细胞也会表达 ADC 的靶点，加上连接子不稳定，“弹头” 提前掉下来，就会伤到无辜；
内化差，杀不死肿瘤：ADC 要靠肿瘤细胞把它 “吞进去”（内化）才能释放 “弹头”，但有些靶点天生 “难吞”，导致药物效果打折扣。
这时候，BsADCs 就登场了！它把 ADC 的 “弹头 + 引线”（连接子 - 载荷），装到了双特异性抗体（BsAbs）上。BsAbs 的本事是 “一抗绑俩靶”—— 可以结合同一个抗原的两个不同表位，或者两个不同的抗原。比如一个靶点盯肿瘤，另一个靶点帮着 “催” 肿瘤细胞 “吞药”，这样既能解决内化问题，又能应对耐药，还能提高精准度。
简单说：BsADCs = 双特异性抗体（精准绑双靶）+ 连接子 - 载荷（高效杀肿瘤），目标就是让抗癌效果 “1+1>2”。
二、BsADCs 的 “设计密码”：三个核心部分不能错
BsADCs 要想好用，设计时得把 “靶点选择”“抗体格式”“连接子 - 载荷” 这三部分琢磨透，就像搭积木，少一块都不行。
1. 靶点选择：选对 “靶子” 是第一步
不是随便两个靶点都能搭 BsADCs，得满足三个条件：
优先选 “肿瘤多、正常少、易内化” 的抗原：比如 HER2 在乳腺癌里高表达，正常组织少，就是经典靶点；
考虑肿瘤异质性：不能只看一种肿瘤，要搞清楚靶点在不同肿瘤亚型里的表达量，比如同样是 HER2 阳性，胃癌里的表达量就比乳腺癌低，得针对性设计；
双靶点要 “互帮互助”：比如选一个 “快速周转受体”（比如 PRLR、CD63）当辅助靶点 —— 这类受体天生 “爱被吞”，哪怕肿瘤上表达少，也能带着 HER2 一起被内化，还能把药物直接送进溶酶体（“消化车间”）释放。
就像图 1 里展示的，BsADCs 的抗原结合位点要考虑 “怎么交联内化”“怎么运输到细胞里”，这些都跟靶点选择直接相关。
2. 抗体格式：有无 Fc 区域，差别很大
双特异性抗体的格式分两种 —— 有 Fc 区域和无 Fc 区域，各有优缺点：
有 Fc 区域：Fc 是抗体的 “尾巴”，能激活免疫细胞（比如 ADCC 效应：让免疫细胞杀肿瘤），还能通过 FcRn 受体延长在血液里的停留时间（半衰期长）。但缺点是，Fc 可能会跟正常细胞的 FcγR 结合，导致药物被误吞，增加脱靶毒性；
无 Fc 区域：通常是 Fab 片段或 scFv（单链抗体），分子小、易穿透肿瘤，但没有 Fc 的 “保护”，半衰期短，还容易聚集、不稳定。
设计时得权衡：比如想激活免疫细胞，就选有 Fc 的；想让药物深入固体肿瘤，就考虑无 Fc 的。图 2B 还展示了 Fc 结合 FcRn 的过程 —— 这就像给药物 “续命”，让它在血液里待更久，有更多时间找肿瘤。
3. 连接子 - 载荷：“引线” 要稳，“弹头” 要狠
连接子是 “引线”，载荷是 “弹头”，两者得配合好：
连接子：要在血液里 “纹丝不动”（避免提前释放伤正常细胞），到了肿瘤细胞里（比如溶酶体酸性环境、特定酶存在时）再 “断开”。分两种：
不可裂解连接子：只能在溶酶体里被降解，安全性高，但如果肿瘤细胞内化差，就没法释放药物；
可裂解连接子：能利用肿瘤微环境的差异（比如酸性、高 GSH）释放药物，适用范围广，但要防 “提前断引线”；
不可裂解连接子：只能在溶酶体里被降解，安全性高，但如果肿瘤细胞内化差，就没法释放药物；
可裂解连接子：能利用肿瘤微环境的差异（比如酸性、高 GSH）释放药物，适用范围广，但要防 “提前断引线”；
不可裂解连接子：只能在溶酶体里被降解，安全性高，但如果肿瘤细胞内化差，就没法释放药物；
可裂解连接子：能利用肿瘤微环境的差异（比如酸性、高 GSH）释放药物，适用范围广，但要防 “提前断引线”；
载荷：得满足 “三强”—— 毒性强（纳米级浓度就能杀肿瘤）、稳定性强（不随便分解）、水溶性强（不聚集）。还要考虑 “旁观者效应”：释放的载荷能杀周围没有靶点的肿瘤细胞（应对异质性），但不能扩散太远伤正常细胞。
图 3 里能看到 BsAb 的不同格式，以及 “搭桥跨屏障”“劫持运输” 等特殊机制，这些都跟抗体格式、连接子 - 载荷的设计有关。
三、临床前线：10 款 BsADCs 已上路，这些案例值得关注
目前全球有 10 款 BsADCs 在临床试验中，靶点主要集中在 HER2、EGFR、MET 这些经典抗癌靶点，咱们挑几个关键案例聊聊。
先看下面这个表，能清楚看到这些药物的靶点、公司和试验状态：
表1：目前处于临床试验阶段的 BsADCs
1. HER2 靶点：ZW49—— 首个公布临床数据的 BsADCs
ZW49 是针对 HER2 双表位的 BsADCs（结合 HER2 的两个不同区域），能诱导 HER2 聚集，让肿瘤细胞更易 “吞药”。临床数据显示，它对晚期 HER2 阳性实体瘤的客观缓解率（ORR）是 31%，但有 42% 的患者出现角膜炎（眼毒性），说明安全性还需优化。不过作为首个 “吃螃蟹” 的 BsADCs，它证明了双表位设计的潜力（图 4 左）。
另一款 MEDI4276 能克服 T-DM1 的耐药，但 I 期试验显示它的最大耐受剂量（MTD）低，副作用较严重，可能跟它的抗体格式、载荷有关，还得继续调整（图 4 右）。
2. EGFR 靶点：BL-B01D1—— 已进 III 期的 “潜力股”
BL-B01D1 是针对 EGFR×HER3 的双抗原 BsADCs，HER3 是 EGFR 耐药的 “帮凶”（EGFR 被抑制时，HER3 会激活其他通路）。临床数据很亮眼：对 EGFR 突变肺癌的 ORR 达 63.2%，野生型 EGFR 肺癌的 ORR 也有 44.9%，且没出现严重的间质性肺病（ADC 常见副作用）。2023 年 11 月，它已经进入 III 期试验，是目前进展最快的 BsADCs 之一（图 6）。
3. MET 靶点：REGN5093-M114—— 对抗 MET 扩增耐药
MET 扩增是 EGFR 抑制剂耐药的常见原因，REGN5093-M114 是 MET 双表位 BsADCs，能促进 MET 内化和溶酶体降解。Preclinical 数据显示，它能抑制 MET 高表达肺癌细胞的生长，目前在 I/II 期试验中，有望解决 EGFR 耐药难题（图 6）。
四、前景与挑战：BsADCs 还需跨过哪些坎？
虽然 BsADCs 有潜力，但目前还处于 “早期阶段”，还有几个难题要解决：
抗体骨架太少，靶点太集中：现在能用的 BsAb 骨架有限，靶点基本绕着 HER2、EGFR、MET 转，像免疫靶点（比如 PD-L1）、脑肿瘤靶点还没怎么探索；
载荷偶联不均：传统的随机偶联会导致每个抗体带的载荷数量（DAR）不一样，有的多有的少，影响效果和毒性，需要更精准的 “定点偶联” 技术；
双抗生产难：双抗的重链、轻链容易 “错配”，产量低、成本高，还得优化生产工艺；
双靶点参数难协调：两个靶点的亲和力、表达量要匹配 —— 比如一个靶点亲和力太高，可能会绑住正常细胞；表达量差距太大，也会影响效果，需要 AI 辅助设计来优化；
安全性待提升：像 ZW49 的眼毒性、MEDI4276 的副作用，说明脱靶毒性还没完全解决，得从抗体、连接子、载荷三方面一起优化。
不过前景也很明朗：未来可以搞 “多特异性抗体”（比如三靶点、四靶点），应对更复杂的肿瘤；用 AI 设计抗体，提高效率；尝试新型载荷（比如 PROTAC—— 能降解肿瘤蛋白的 “神器”），让 BsADCs 的功能更全面。
结尾
BsADCs 就像抗癌界的 “新学生”，虽然还有很多功课要做，但已经展现出 “解决老问题” 的潜力 —— 它能让 ADC 更精准、更少耐药、更安全，给那些对传统治疗无效的患者带来新希望。相信随着设计优化和临床数据积累，这个 “1+1>2” 的新尝试，未来会成为抗癌界的 “主力军”！
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